Складчатые картриджи и капсульные фильтры в фармацевтическом производстве

01 / 08

Почему загрязнение необходимо идентифицировать

Под твердыми частицами на фармацевтическом предприятии могут подразумеваться видимый фрагмент стекла, субвидимая капля силиконового масла, белковый агрегат, бактерия или частица эластомера. Эти загрязнения несут разные риски и по-разному взаимодействуют с фильтром. Складчатые картриджи обеспечивают большую площадь для буферов, промежуточных растворов, растворителей и готовых растворов. Предварительно стерилизованные капсулы создают закрытый одноразовый путь для клинических партий, биопрепаратов, вакцин и офтальмологических средств. Выбор основывают на продукте, загрязнении, совместимости, риске адсорбции и валидируемой функции удержания.

02 / 08

Этап 1: сырье, растворители, буферы и вода

Жидкое сырье может содержать волокна упаковки, нерастворенные вспомогательные вещества, мелкие частицы активированного угля и ионообменной смолы, ржавчину, выпавшие соли и фрагменты прокладок. При приготовлении буферов остаются кристаллы хлорида натрия или фосфатов, а водные системы вносят продукты коррозии, накипь, частицы биопленки и микроорганизмы. Предфильтр удаляет взвешенные вещества до смесительной емкости, хроматографической колонны или финишной мембраны.

Растворенные ионы, остаточные растворители, эндотоксины и большинство растворимых химических примесей проходят через обычную микрофильтрацию. Стерилизующий фильтр нельзя использовать для маскировки микробиологической проблемы или проблемы эндотоксинов в системе воды для инъекций (WFI). Для этих рисков необходимы контроль источника и соответствующие технологии очистки.

03 / 08

Этап 2: синтез малых молекул и приготовление жидких форм

Потоки химического синтеза содержат частицы катализатора, активированного угля, фильтровальных вспомогательных материалов, кристаллы действующего вещества, нерастворимые побочные продукты и продукты коррозии. При приготовлении лекарственной формы неполное растворение или изменение pH и температуры вызывает выпадение действующего или вспомогательного вещества. Фильтрация подходит для очистки истинного раствора, но может быть неверной операцией для суспензии, где частицы являются частью продукта.

Сильные растворители, крайние значения pH и концентрированные ПАВ способны вызвать набухание уплотнений, изменить смачивание мембраны и увеличить количество экстрагируемых веществ. Необходимо также оценить выход продукта: адсорбирующая мембрана может связывать низкодозированное действующее вещество или консервант. Валидацию проводят на реальной рецептуре при наихудших концентрации, температуре, давлении и времени контакта.

04 / 08

Этап 3: ферментация, культура клеток и осветление биопродуктов

Сборочная жидкость может содержать целые клетки млекопитающих, бактерий или дрожжей, мертвые клетки, фрагменты клеточной стенки, микроносители, осадки, липиды и плотный клеточный детрит. Растворимые белки клетки-хозяина и ДНК также присутствуют, но не удаляются надежно только установкой складчатого микрофильтра. Для снижения биомассы и защиты последующей очистки применяют центрифугирование, глубинную или ступенчатую фильтрацию.

Биопрепараты создают дополнительный риск потери продукта: вирусы, вакцины и белки могут адсорбироваться на материале фильтра или задерживаться вместе с детритом. Процессу может потребоваться глубинный предфильтр перед складчатой мембраной с низким связыванием продукта. Растворимые примеси удаляют хроматографией, тангенциальной фильтрацией и специально валидированными стадиями очистки.

05 / 08

Этап 4: после очистки и перед асептическим розливом

После очистки рецептура все еще может содержать бактерии, волокна из окружающей среды, мелкие частицы смолы, белковые агрегаты, выпавшие соли буфера и частицы одноразовых соединений. Защитный предфильтр снимает нагрузку агрегатов и частиц. Если продукт нельзя стерилизовать в конечной упаковке, непосредственно перед асептическим розливом применяют валидированный мембранный фильтр для стерилизующей фильтрации.

Фильтры для стерилизующей фильтрации обычно имеют номинальный размер пор 0,2 µm или меньше, однако обозначение 0,2 µm само по себе не подтверждает стерильность процесса. Необходимы микробиологическое испытание при наихудших производственных условиях, оценка бионагрузки продукта, корреляция с испытанием на целостность до и после использования, а также данные по площади, расходу, давлению и взаимодействию с продуктом. Вирусы, эндотоксины и растворенные примеси эта ступень автоматически не удаляет.

06 / 08

Этап 5: розлив, первичная упаковка и видимые частицы

В готовом инъекционном препарате могут появиться фрагменты стекла, резиновой пробки, целлюлозные волокна, частицы нержавеющей стали и пластика, капли силиконового масла, белковые частицы или кристаллизованный продукт. Часть из них образуется после финишного фильтра, поэтому более тонкая мембрана выше по потоку не устраняет все источники. Необходимы контроль разработки, производства, инспекция, идентификация частиц, расследование и предупреждение повторения.

Если частица стеклянная, оценивают химическую стойкость и обращение с контейнером; если эластомерная — насосы, клапаны и пробки; если белковая — рецептуру, перемешивание, замораживание-оттаивание и межфазные воздействия; если волокнистая — одежду, салфетки и операции переноса. Фильтрация является одним из элементов контроля, а не заменой анализа первопричины.

07 / 08

Выбор между складчатым картриджем и капсулой

Многоразовый корпус из нержавеющей стали со складчатым картриджем подходит для крупных валидированных кампаний и высокого расхода. Капсула сокращает операции сборки и мойки, поддерживает закрытый процесс и упрощает смену продукта. Оба формата требуют совместимых соединений, правильного удаления воздуха и дренажа, подходящего метода стерилизации, прослеживаемых материалов и установленных пределов испытания на целостность.

Площадь фильтра рассчитывают по нагрузке твердых частиц и снижению расхода, а не только по объему партии. Для загрязненной подачи полезны ступенчатые размеры пор или глубинный предфильтр. Критическая финишная мембрана должна выполнять функцию удержания, а не быть первой ступенью осветления.

08 / 08

Заключение

Фармацевтическая картриджная фильтрация надежна, когда каждой ступени назначена конкретная функция. Фильтры сырья удаляют волокна, кристаллы и загрязнения оборудования; осветление снижает содержание клеток и детрита; предфильтры задерживают агрегаты и защищают финишную мембрану; валидированная стерилизующая фильтрация контролирует микроорганизмы перед асептическим розливом. Ни картридж, ни капсула не удаляют все растворимые примеси, эндотоксины или вирусы и не устраняют частицы, образующиеся после фильтрации.